排卵药主要是帮助一些排卵障碍性不孕的患者促进排卵,从而达到怀孕的效果,使用排卵药物的副作用就是一般多胞胎比较多,加大了流产、早产、妊娠高血压、产后出血等风险,无论是对大人还是孩子都会造成很不好的后果。
1.氯米芬
氯米芬(CC),又称克罗米芬,是一种非甾体化合物,化学结构与氯烯雌醚相似,有中度抗雌激素与微弱雌激素作用。CC能与内源性雌激素竞争受体,且其亲和力更强。通过竞争性地与下丘脑内的雌激素受体结合,使靶细胞对雌激素不敏感,解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用,下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的释放频率增加进而使垂体释放FSH及LH增多。FSH促使卵泡发育成熟,排卵前期雌二醇(E2)水平上升引起正反馈作用,促使中枢释放GnRH频率进一步增加,垂体释放FSH及LH迅速增多,尤其是LH,形成LH峰,诱发排卵。
CC促排卵的临床效果得到了广泛的研究和报道,适用于下丘脑-垂体-卵巢性腺功能在一定程度上减弱或不协调、卵泡发育障碍的不育妇女,下丘脑垂体功能衰竭导致的性腺功能低下为其最佳适应症。其剂量和用法应个体化,并随性腺轴功能状况的变动适当调节。总的来讲,其排卵率为70%~90%,妊娠率为30%~40%,有排卵周期的妊娠率为20%~25%,流产率为20%,略高于自然妊娠的流产率(12%~15%)。
2.促性腺激素
人促性腺激素(Gn)主要包括垂体分泌的FSH、LH和胎盘分泌的人绒毛膜促性腺激素(HCG),都属于糖蛋白激素。Gn在卵泡发生过程中对卵泡的募集和生长有增强的作用,刺激卵泡的生长和成熟,FSH促进颗粒细胞内的芳香化酶的活性,使雄激素转化为雌激素,增加雌激素的水平和促进子宫内膜的增殖,可用于诱发排卵或超排卵。FSH、LH协同作用,刺激卵泡内各种细胞的增殖和分化,刺激卵泡生长发育。LH主要刺激卵泡膜细胞产生雄激素,后者为芳香化酶的底物。因此,LH协同FSH在雌激素生成中发挥作用,并促进卵泡和卵母细胞的最后成熟、触发排卵、促进黄体的形成和维持黄体的功能。现在临床应用的产品有从孕妇尿中提炼出来的HCG,从绝经妇女尿中提炼的人绝经期促性腺激素(HMG),尿中提炼并纯化的人卵泡刺激素(u-FSH),高度纯化的人卵泡刺激素(u-FSHHP),以及基因重组工程技术生产的重组FSH(rFSH)和LH(r-LH)等。
目前用于临床的主要有HCG和HMG等。HCG能促进和维持黄体功能,使黄体合成孕激素,可促进卵泡生成和成熟,并可模拟生理性的促黄体生成素的高峰而促发排卵;HMG具有FSH的作用,促进卵巢中卵泡发育成熟,并使子宫内膜增生。二者联合可用于促性腺激素分泌不足所致的无排卵性不孕症。
3.GnRH及其类似物
GnRH又称黄体生成激素释放激素(LHRH),为10肽,可人工合成,其结构中氨基酸排列如下:焦谷-组-色-丝-酪甘-亮-晶-脯-甘。内源性GnRH在下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成,由神经末梢脉冲式直接分泌于垂体门循环中。到达垂体前叶后,GnRH通过甘氨酸基与垂体促性腺激素细胞表面受体相结合,每个促性腺激素细胞约有104个Gn受体,通常只要10%GnRH受体被结合就可最大限度地释放Gn。GnRH受体复合物通过腺苷酸环化酶和钙离子作用,选择性地刺激垂体前叶促性腺细胞释放LH和FSH,对LH作用尤强,进而促进卵泡的生长发育。
促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)是GnRH的高效类似物,在天然GnRH十肽基础上的第6、10位以不同的氨基酸、酰胺取代原来氨基酸的结构,这种改变可使其在体内不易被肽链内切酶裂解,因而稳定性大大增强,且与GnRH受体的亲和力也大为增加。不同分子结构的GnRH-a生物学效价存在显著差别,是天然GnRH效价的25~100倍。常用制剂有戈那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林等,目前以曲普瑞林生物学效价最高,临床应用最广泛。
GnRH-a具有较天然GnRH强10~20倍的受体亲和力和抵抗酶降解能力。给药初期先出现垂体激发作用,促进垂体Gn分泌,产生一过性血浆促性腺激素高峰即激发作用(flare-upreaction);又由于GnRH-a对GnRH受体有更高的亲和力,与GnRH受体结合更为持久,持续给药时大部分的受体被占据并内移至细胞内,造成垂体GnRH受体降调节,脉冲式分泌节奏消失,Gn合成释放显著减少,血清FSH、LH水平显著降低,呈药物去垂体状态,继发的效果是卵泡停止生长和发育,雌激素水平降至卵泡早期甚至绝经期水平。此时再应用外源性Gn以诱导多个卵泡同步发育成熟,以便收集供体外受精之用。
临床在体外受精-胚胎移植程序中常与其他激素(如促性腺激素)联合使用以达超促排卵目的。目前常用的控制性促排卵方案有:
(1)黄体期开始的长方案。拟超排卵的前一个周期黄体中期使用GnRHa,达到垂体降调节后开始进行促性腺激素促排卵。第6~8天以后根据卵泡发育情况适当调整Gn用量。
(2)卵泡期开始的长方案。月经中期第1~2天开始使用GnRH-a,14d左右可达到垂体降调节,开始使用Gn。
(3)短方案。月经第1~2天开始使用GnRH-a,Gn同长方案。
(4)超短方案:仅于月经第2、3、4天使用GnRH-a,Gn使用同上。
4.促性腺激素释放激素拮抗剂
促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-an)与GnRH-a同时发现,但结构比GnRH-a复杂得多,它不仅改变了第6、10位,还在第1、2、3、5位上有变动。由于1、2、3、5、6、10位的氨基酸被非天然的氨基酸取代,GnRH-an与GnRH受体的亲和力更高,以竞争性方式结合位于脑垂体的GnRH受体,阻断内源性GnRH作用于该受体,以控制内源性Gn的分泌,与GnRH-a产生的临床效果相似。但GnRH-an与GnRH-a相比有以下优势:
(1)没有GnRH-a的用药初期的激发作用,占据受体位点后不产生受体脱敏效应,能立即发挥抑制性腺轴和性激素释放的效应而不产生垂体去敏感现象。
(2)对女性性腺轴有较强抑制作用,所用剂量、用药时间及副作用均较小,使用方法简单,因而可能成为更理想的促排卵兼具卵巢保护性药物。这为它在控制超排卵中的应用提供了有利条件,另外由于它没有激发现象就使内源性Gn分泌下降,因此它也可用于治疗生殖系统激素敏感性的肿瘤。目前临床常用的药物有西曲瑞克和阿倍瑞克等。
GnRH-an的主要临床应用是体外受精-胚胎移植中的超促排卵,以便于获得高质量和多数量的卵子。GnRH-an方案分为单剂量或多剂量方案。多剂量方案:月经第3天开始促性腺激素促排卵,促排卵第6天或主导卵泡直径达13~14mm开始使用盐酸西曲瑞克0.25mg,每天1次,直至注射hCG日。单剂量方案:月经第3天开始促性腺激素促排卵,促排卵第6天使用盐酸西曲瑞克0.25mg,如果促排卵第9天未能注射hCG,促排卵第10天起使用盐酸西曲瑞克0.25mg,每天1次,直至注射hCG日。
5.芳香化酶抑制剂
芳香化酶是细胞色素P450酶复合物,是CYP19基因产物,催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇,是雌激素合成的限速酶。芳香化酶抑制剂(
AIs)被分成I型抑制剂(自杀性或非竞争性的)和II型抑制剂(竞争性的),两种类型抑制剂均竞争结合活性位点。常用药物:阿那曲唑,来曲唑,依西美坦。依西美坦(exemestane)是I型抑制剂,阿纳托唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole,LE)是II型抑制剂。目前在促排卵应用中,以LE研究得最深入,临床应用最多。LE促排卵作用的机制主要有两个方面:
(1)在中枢,LE通过抑制芳香化酶的活性,阻碍雄激素向雌激素的转化,降低机体内雌激素水平,从而解除了雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用,使内源性促性腺激素分泌增加,促进卵泡的发育和排卵。
(2)在外周,卵泡内雄激素浓度的增加可以使卵巢呈暂时性可逆地多囊卵巢(PCO)状态,增加了卵泡对FSH/HMG的敏感性。同时卵巢内的雄激素可促进早期卵泡发育,在对灵长类动物研究中发现,雄激素可以促进膜细胞和颗粒细胞增生并抑制其凋亡,从而使窦前卵泡和窦状卵泡数目增加。该作用可能主要通过雄激素受体的调节实现,因为在早卵泡期颗粒细胞中的雄激素受体比成熟卵泡高数倍,其基因表达水平也更高。雄激素水平上升,卵泡内胰岛素样生长因子Ⅰ增加,协同其他内分泌和旁分泌因子增加FSH促进卵泡募集发育的作用。LE为人工合成三苯三唑类衍生物,是一种口服的、具有高度特异性的第三代芳香化酶抑制剂。已有较多研究认为,LE促排卵可获得与CC相似的排卵效果,是一种有效的促排卵药物。同时可以克服CC对子宫内膜和宫颈黏液的不良影响,可用于对CC低反应患者。
6.促排卵中药
中医理论认为肾为先天之本,藏精而主生殖。肾气充、精血旺是卵泡发育成熟的基础;冲任气血调达,肾阴阳的转化正常,是排卵的条件;排卵后肾精充足,肾阳旺盛是维持黄体功能正常的关键。肾精不足则气化无力,血失流畅,乃至血瘀。故肾的阴阳失衡,生津化气生血功能不足,可致冲任失养或不畅,引起排卵障碍,终致月经失调和不孕。肾虚为本,血瘀为标,故补肾调理阴阳是恢复排卵的根本。
1.氯米芬
氯米芬(CC),又称克罗米芬,是一种非甾体化合物,化学结构与氯烯雌醚相似,有中度抗雌激素与微弱雌激素作用。CC能与内源性雌激素竞争受体,且其亲和力更强。通过竞争性地与下丘脑内的雌激素受体结合,使靶细胞对雌激素不敏感,解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用,下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的释放频率增加进而使垂体释放FSH及LH增多。FSH促使卵泡发育成熟,排卵前期雌二醇(E2)水平上升引起正反馈作用,促使中枢释放GnRH频率进一步增加,垂体释放FSH及LH迅速增多,尤其是LH,形成LH峰,诱发排卵。
CC促排卵的临床效果得到了广泛的研究和报道,适用于下丘脑-垂体-卵巢性腺功能在一定程度上减弱或不协调、卵泡发育障碍的不育妇女,下丘脑垂体功能衰竭导致的性腺功能低下为其最佳适应症。其剂量和用法应个体化,并随性腺轴功能状况的变动适当调节。总的来讲,其排卵率为70%~90%,妊娠率为30%~40%,有排卵周期的妊娠率为20%~25%,流产率为20%,略高于自然妊娠的流产率(12%~15%)。
2.促性腺激素
人促性腺激素(Gn)主要包括垂体分泌的FSH、LH和胎盘分泌的人绒毛膜促性腺激素(HCG),都属于糖蛋白激素。Gn在卵泡发生过程中对卵泡的募集和生长有增强的作用,刺激卵泡的生长和成熟,FSH促进颗粒细胞内的芳香化酶的活性,使雄激素转化为雌激素,增加雌激素的水平和促进子宫内膜的增殖,可用于诱发排卵或超排卵。FSH、LH协同作用,刺激卵泡内各种细胞的增殖和分化,刺激卵泡生长发育。LH主要刺激卵泡膜细胞产生雄激素,后者为芳香化酶的底物。因此,LH协同FSH在雌激素生成中发挥作用,并促进卵泡和卵母细胞的最后成熟、触发排卵、促进黄体的形成和维持黄体的功能。现在临床应用的产品有从孕妇尿中提炼出来的HCG,从绝经妇女尿中提炼的人绝经期促性腺激素(HMG),尿中提炼并纯化的人卵泡刺激素(u-FSH),高度纯化的人卵泡刺激素(u-FSHHP),以及基因重组工程技术生产的重组FSH(rFSH)和LH(r-LH)等。
目前用于临床的主要有HCG和HMG等。HCG能促进和维持黄体功能,使黄体合成孕激素,可促进卵泡生成和成熟,并可模拟生理性的促黄体生成素的高峰而促发排卵;HMG具有FSH的作用,促进卵巢中卵泡发育成熟,并使子宫内膜增生。二者联合可用于促性腺激素分泌不足所致的无排卵性不孕症。
3.GnRH及其类似物
GnRH又称黄体生成激素释放激素(LHRH),为10肽,可人工合成,其结构中氨基酸排列如下:焦谷-组-色-丝-酪甘-亮-晶-脯-甘。内源性GnRH在下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成,由神经末梢脉冲式直接分泌于垂体门循环中。到达垂体前叶后,GnRH通过甘氨酸基与垂体促性腺激素细胞表面受体相结合,每个促性腺激素细胞约有104个Gn受体,通常只要10%GnRH受体被结合就可最大限度地释放Gn。GnRH受体复合物通过腺苷酸环化酶和钙离子作用,选择性地刺激垂体前叶促性腺细胞释放LH和FSH,对LH作用尤强,进而促进卵泡的生长发育。
促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)是GnRH的高效类似物,在天然GnRH十肽基础上的第6、10位以不同的氨基酸、酰胺取代原来氨基酸的结构,这种改变可使其在体内不易被肽链内切酶裂解,因而稳定性大大增强,且与GnRH受体的亲和力也大为增加。不同分子结构的GnRH-a生物学效价存在显著差别,是天然GnRH效价的25~100倍。常用制剂有戈那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林等,目前以曲普瑞林生物学效价最高,临床应用最广泛。
GnRH-a具有较天然GnRH强10~20倍的受体亲和力和抵抗酶降解能力。给药初期先出现垂体激发作用,促进垂体Gn分泌,产生一过性血浆促性腺激素高峰即激发作用(flare-upreaction);又由于GnRH-a对GnRH受体有更高的亲和力,与GnRH受体结合更为持久,持续给药时大部分的受体被占据并内移至细胞内,造成垂体GnRH受体降调节,脉冲式分泌节奏消失,Gn合成释放显著减少,血清FSH、LH水平显著降低,呈药物去垂体状态,继发的效果是卵泡停止生长和发育,雌激素水平降至卵泡早期甚至绝经期水平。此时再应用外源性Gn以诱导多个卵泡同步发育成熟,以便收集供体外受精之用。
临床在体外受精-胚胎移植程序中常与其他激素(如促性腺激素)联合使用以达超促排卵目的。目前常用的控制性促排卵方案有:
(1)黄体期开始的长方案。拟超排卵的前一个周期黄体中期使用GnRHa,达到垂体降调节后开始进行促性腺激素促排卵。第6~8天以后根据卵泡发育情况适当调整Gn用量。
(2)卵泡期开始的长方案。月经中期第1~2天开始使用GnRH-a,14d左右可达到垂体降调节,开始使用Gn。
(3)短方案。月经第1~2天开始使用GnRH-a,Gn同长方案。
(4)超短方案:仅于月经第2、3、4天使用GnRH-a,Gn使用同上。
4.促性腺激素释放激素拮抗剂
促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-an)与GnRH-a同时发现,但结构比GnRH-a复杂得多,它不仅改变了第6、10位,还在第1、2、3、5位上有变动。由于1、2、3、5、6、10位的氨基酸被非天然的氨基酸取代,GnRH-an与GnRH受体的亲和力更高,以竞争性方式结合位于脑垂体的GnRH受体,阻断内源性GnRH作用于该受体,以控制内源性Gn的分泌,与GnRH-a产生的临床效果相似。但GnRH-an与GnRH-a相比有以下优势:
(1)没有GnRH-a的用药初期的激发作用,占据受体位点后不产生受体脱敏效应,能立即发挥抑制性腺轴和性激素释放的效应而不产生垂体去敏感现象。
(2)对女性性腺轴有较强抑制作用,所用剂量、用药时间及副作用均较小,使用方法简单,因而可能成为更理想的促排卵兼具卵巢保护性药物。这为它在控制超排卵中的应用提供了有利条件,另外由于它没有激发现象就使内源性Gn分泌下降,因此它也可用于治疗生殖系统激素敏感性的肿瘤。目前临床常用的药物有西曲瑞克和阿倍瑞克等。
GnRH-an的主要临床应用是体外受精-胚胎移植中的超促排卵,以便于获得高质量和多数量的卵子。GnRH-an方案分为单剂量或多剂量方案。多剂量方案:月经第3天开始促性腺激素促排卵,促排卵第6天或主导卵泡直径达13~14mm开始使用盐酸西曲瑞克0.25mg,每天1次,直至注射hCG日。单剂量方案:月经第3天开始促性腺激素促排卵,促排卵第6天使用盐酸西曲瑞克0.25mg,如果促排卵第9天未能注射hCG,促排卵第10天起使用盐酸西曲瑞克0.25mg,每天1次,直至注射hCG日。
5.芳香化酶抑制剂
芳香化酶是细胞色素P450酶复合物,是CYP19基因产物,催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇,是雌激素合成的限速酶。芳香化酶抑制剂(
AIs)被分成I型抑制剂(自杀性或非竞争性的)和II型抑制剂(竞争性的),两种类型抑制剂均竞争结合活性位点。常用药物:阿那曲唑,来曲唑,依西美坦。依西美坦(exemestane)是I型抑制剂,阿纳托唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole,LE)是II型抑制剂。目前在促排卵应用中,以LE研究得最深入,临床应用最多。LE促排卵作用的机制主要有两个方面:
(1)在中枢,LE通过抑制芳香化酶的活性,阻碍雄激素向雌激素的转化,降低机体内雌激素水平,从而解除了雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用,使内源性促性腺激素分泌增加,促进卵泡的发育和排卵。
(2)在外周,卵泡内雄激素浓度的增加可以使卵巢呈暂时性可逆地多囊卵巢(PCO)状态,增加了卵泡对FSH/HMG的敏感性。同时卵巢内的雄激素可促进早期卵泡发育,在对灵长类动物研究中发现,雄激素可以促进膜细胞和颗粒细胞增生并抑制其凋亡,从而使窦前卵泡和窦状卵泡数目增加。该作用可能主要通过雄激素受体的调节实现,因为在早卵泡期颗粒细胞中的雄激素受体比成熟卵泡高数倍,其基因表达水平也更高。雄激素水平上升,卵泡内胰岛素样生长因子Ⅰ增加,协同其他内分泌和旁分泌因子增加FSH促进卵泡募集发育的作用。LE为人工合成三苯三唑类衍生物,是一种口服的、具有高度特异性的第三代芳香化酶抑制剂。已有较多研究认为,LE促排卵可获得与CC相似的排卵效果,是一种有效的促排卵药物。同时可以克服CC对子宫内膜和宫颈黏液的不良影响,可用于对CC低反应患者。
6.促排卵中药
中医理论认为肾为先天之本,藏精而主生殖。肾气充、精血旺是卵泡发育成熟的基础;冲任气血调达,肾阴阳的转化正常,是排卵的条件;排卵后肾精充足,肾阳旺盛是维持黄体功能正常的关键。肾精不足则气化无力,血失流畅,乃至血瘀。故肾的阴阳失衡,生津化气生血功能不足,可致冲任失养或不畅,引起排卵障碍,终致月经失调和不孕。肾虚为本,血瘀为标,故补肾调理阴阳是恢复排卵的根本。